近日，药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry在线发表公司天然药物化学系孔令义团队王小兵课题组的最新研究成果——Parthenolide Derivatives as PKM2 Activators Showing Potential in Colorectal Cancer (Journal of medicinal chemistry, 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01380)。公司2019级硕士研究生刘星辰为文章的第一作者，孔令义教授和王小兵教授为文章的共同通讯作者，英国上市公司官网365为唯一作者和通讯作者单位。
天然产物小白菊内酯是一种来自于Tanacetum parthenium的吉玛烷型倍半萜，其对糖酵解丙酮酸激酶同工酶（PKM2）具有中等强度的激活作用。为了提高天然产物的靶向性及扩大小白菊内酯的临床应用范围，我们通过分子对接和模拟计算，发现在其C14位引入杂环可以提高化合物和PKM2的相互作用，基于此设计、合成了37个小白菊内酯衍生物。
通过对小白菊内酯衍生物与PKM2激酶的构效关系研究，发现化合物29e对PKM2表现出最佳活性(AC50 = 86.29nM)，对HT29和SW480细胞表现出优异于母体化合物15倍以上的抗增殖活性（IC50 = 0.66和0.22μM），同时安全系数提高了10倍以上。
进一步通过蛋白质谱、氨基酸突变等方式证明29e主要通过共价键结合在PKM2的424号硒代半胱氨酸残基上发挥作用。
机制研究表明，29e降低总PKM2的表达，阻止PKM2二聚体的细胞核易位，抑制PKM2/STAT3信号通路，从而显着提高OCR和降低ECAR的水平。此外，29e 通过升高细胞内ROS水平诱导的线粒体内源性凋亡，达到抑制肿瘤的目的。
全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01380
供稿部门：天然药物化学系 撰稿人：刘星辰