近日，国际知名期刊Oncogene（IF：9.867）在线发表了英国上市公司官网365孔令义教授团队的最新研究成果“The Chk2-PKM2 axis promotes metabolic control of vasculogenic mimicry formation in p53-mutated triple-negative breast cancer”。公司博士研究生余培为文章的第一作者，孔令义教授、张超副研究员为本文通讯作者，英国上市公司官网365为本文唯一通讯单位。
血管拟态 (vasculogenic mimicry) 是近几年来在许多肿瘤中发现的一种全新的肿瘤内血管生成模式，即高度侵袭性细胞通过自身变形和机制重塑产生血管样通道而达到自身血液供应的方式。去氧鬼臼毒素(DPT) 是从桃儿七等药用植物中提取的有效成分，日前顺利通过了国家食品药品监督管理总局审批，获得了CFDA颁发的I至III期药物临床研究批件。临床前研究表明，DPT体外实验对多种人源性肿瘤细胞有很强的杀伤作用，抗肿瘤活性强。体内研究表明，对于乳腺癌的治疗效果尤为明显，且毒副作用较低，药物安全性较好。孔令义团队首次研究了DPT在p53突变的三阴乳腺癌血管拟态形成中的作用及分子机制，为今后抗乳腺癌的新药研发提供了新的思路。
该团队发现DPT通过Chk2-PKM2轴在代谢调节水平上抑制血管拟态形成。Chk2通过Chk2的SCD区域和PKM2的C区域促进Chk2-PKM2相互作用。 此外，Chk2通过磷酸化PKM2 Ser100来促进PKM2的核输出。 P-PKM2 S100通过下调葡萄糖通量来减少VM的形成，而PKM2 S100A突变则消除了对Chk2激活诱导的葡萄糖通量和VM形成的抑制作用。激活Chk2抑制PKM2介导的葡萄糖通量进而抑制VM的形成。由于Chk2已经成为癌症治疗的靶点，这些发现可能为乳腺癌的治疗提供新策略。
图1 Chk2通过PKM2抑制糖流和VM形成示意图
该研究工作获得国家自然科学基金项目、学校“双一流”项目、教育部“111”项目、药物创新重大项目等资助。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41388-021-01933-z
(供稿单位：英国上市公司官网365；撰写人：余培)